сГАЗ

Природа (2023)Цитировать эту статью

15 тысяч доступов

259 Альтметрика

Подробности о метриках

Вялотекущее воспаление является признаком пожилого возраста и основной движущей силой возрастных нарушений и заболеваний1. Множество факторов могут способствовать воспалению, связанному со старением2; однако молекулярные пути, которые передают аберрантную воспалительную передачу сигналов, и их влияние на естественное старение остаются неясными. Здесь мы показываем, что сигнальный путь cGAS-STING, который опосредует иммунное восприятие ДНК3, является критическим фактором хронического воспаления и функционального снижения во время старения. Блокада STING подавляет воспалительные фенотипы стареющих клеток и тканей человека, ослабляет связанное со старением воспаление во многих периферических органах и мозге у мышей и приводит к улучшению функции тканей. Сосредоточив внимание на старении мозга, мы обнаружили, что активация STING запускает реактивные транскрипционные состояния микроглии, нейродегенерацию и снижение когнитивных функций. Цитозольная ДНК, высвобождаемая из нарушенных митохондрий, вызывает активность cGAS в старой микроглии, определяя механизм, с помощью которого передача сигналов cGAS-STING включается в стареющем мозге. Анализ секвенирования одноядерной РНК микроглии и гиппокампа на мышиной модели усиления функции cGAS показывает, что участие cGAS в микроглии достаточно для управления связанными со старением транскрипционными состояниями микроглии, приводящими к воспалению клеток-свидетелей, нейротоксичности и нарушению памяти. Наши результаты подтверждают, что путь cGAS-STING является движущей силой возрастного воспаления в периферических органах и мозге, а также показывают блокаду передачи сигналов cGAS-STING как потенциальную стратегию остановки нейродегенеративных процессов в пожилом возрасте.

Старение характеризуется снижением приспособленности организма и повышает восприимчивость к различным заболеваниям. Хотя нарушение функциональности нескольких гомеостатических механизмов может независимо способствовать процессу старения, многие из них сходятся в создании аберрантного воспалительного состояния, которое приводит к возрастному упадку1. Действительно, ослабление возрастного воспаления стало распространенным механизмом, с помощью которого (фармакологические) вмешательства в процесс старения оказывают благоприятное воздействие4.

Воспаление обычно вызывается вовлечением рецепторов распознавания образов врожденной иммунной системы. Мы и другие ранее описали роль пути cGAS-STING в регуляции клеточного старения — признака старения5,6,7,8. Однако остается неясным, способствует ли путь cGAS-STING непосредственно клеточному старению в тканях человека или возрастному воспалению и дисфункции in vivo.

Чтобы изучить роль пути cGAS-STING в возрастных фенотипах, мы сначала проверили, может ли острое ингибирование STING селективным и хорошо переносимым низкомолекулярным ингибитором H-151 (ссылка 9) подавлять воспалительную реакцию стареющих клеток. клетки — парадигма in vitro модели для изучения возрастного воспаления10 (расширенные данные, рис. 1). Продолжая предыдущие исследования5,6,7, H-151-опосредованное ингибирование STING эффективно подавляло индукцию нескольких провоспалительных генов и генов, стимулируемых интерфероном I типа (IFN) (ISG) в различных контекстах старения, не влияя на другие, невоспалительные признаки. стареющих клеток11 (рис. 1a,b и расширенные данные, рис. 2a–e). Направление РНК-интерференции на STING в полностью стареющих клетках дало аналогичные результаты по сравнению с фармакологическим ингибированием с помощью H-151 (расширенные данные, рис. 2f). Используя эксплантаты жировой ткани человека от людей с ожирением, у которых жировая ткань накапливает стареющие преадипоциты12, мы подтвердили, что ингибирование STING с помощью H-151 подавляет высвобождение провоспалительных сигналов из стареющих клеток на тканевом уровне (расширенные данные, рис. 3). Эти данные показывают, что ингибирование STING, как в клетках, так и в тканях человека, может блокировать воспалительную реакцию стареющих клеток — основных факторов воспаления во время старения8.