IgM

Nature Communications, том 14, номер статьи: 5191 (2023) Цитировать эту статью

951 Доступов

12 Альтметрика

Подробности о метриках

Многие из доступных в настоящее время вакцин и терапевтических средств против COVID-19 неэффективны против недавно появившихся вариантов SARS-CoV-2. Здесь мы разработали металлоферментный домен ангиотензинпревращающего фермента 2 (ACE2) — клеточного рецептора SARS-CoV-2 — в IgM-подобную ингаляционную молекулу (HH-120). HH-120 связывается с белком SARS-CoV-2 Spike (S) с высокой авидностью и обеспечивает мощную нейтрализующую активность широкого спектра против всех известных вызывающих беспокойство вариантов SARS-CoV-2. HH-120 был разработан как ингаляционный препарат, который обеспечивает соответствующие аэродинамические свойства для доставки в дыхательную систему грызунов и обезьян, и мы обнаружили, что раннее введение HH-120 путем ингаляции аэрозоля значительно снижает вирусную нагрузку и показатели патологии легких у самцов золотых сирийских хомяков, инфицированных предковый штамм SARS-CoV-2 (GDPCC-nCoV27) и вариант Дельта. Наше исследование демонстрирует значительный прогресс в ингаляционной доставке крупных биологических препаратов, таких как HH-120 (молекулярная масса (MW) ~ 1000 кДа), и демонстрирует, что HH-120 может служить эффективным, безопасным и удобным агентом против SARS-CoV-2. варианты. Наконец, учитывая известную роль ACE2 в рецепции вируса, вполне возможно, что HH-120 потенциально может быть эффективен против новых новых коронавирусов.

Огромные масштабы коронавирусной болезни 2019 года (COVID-19), вызванной тяжелым острым респираторным синдромом коронавируса-2 (SARS-CoV-2), и неоптимальная эффективность защиты от вирусной инфекции после вакцинации создали благодатную почву для появления вариантов с адаптивные преимущества, включая повышенную трансмиссивность и способность избегать нейтрализующих антител, нацеленных на рецептор-связывающий домен SARS-CoV-2 (RBD)1. Преобладающие в настоящее время варианты Омикрона содержат более тридцати мутаций в белке S2,3 и заметно устойчивы к нейтрализации сывороткой выздоравливающих пациентов или вакцинированных лиц2,3,4. Эти варианты также избегают большинства нейтрализующих SARS-CoV-2 антител различных эпитопов2,3,4. Примечательно, что три схемы лечения антителами (бамланивимаб плюс этесевимаб, казиривимаб плюс имдевимаб и сотровимаб), получившие разрешение на экстренное использование (EUA) от FDA для лечения легкой и среднетяжелой формы COVID-19 в 2021 году, в настоящее время ограничены в использовании для лечения инфекции, вызванные чувствительными вариантами SARS-CoV-2 (т. е. не вариант Омикрон)5. Два низкомолекулярных пероральных противовирусных препарата (Молнупиравир и Паксловид), получившие разрешение FDA на получение разрешения EUA в декабре 2021 года, продемонстрировали клиническую эффективность у инфицированных вариантом Омикрона и госпитализированных пациентов, не требующих кислородной терапии при поступлении6. Однако у каждого из них есть свои ограничения: молнупиравир обладает потенциальным мутагенным риском для хозяина и потенциально может увеличивать частоту мутаций SARS-CoV-27,8. Паксловид (нирмарелвир, усиленный ритонавиром) противопоказан при лекарственном взаимодействии из-за индукционного эффекта ритонавира CYP3A, что ограничивает его широкое применение9. Более того, недавнее исследование показало, что эффект Паксловида у пациентов в возрасте до 65 лет ограничен10.

Наряду с мутацией вируса и формированием популяционного иммунитета развиваются и основные симптомы COVID-19: от тяжелого острого респираторного синдрома, вызванного предковыми штаммами, через вариант Дельта до более недавнего легкого или умеренного верхнего респираторного синдрома. респираторные симптомы, вызванные вариантом Омикрона11,12. Тем не менее, дыхательная система остается основной мишенью для вируса. Хотя SARS-CoV-2 может поражать и другие органы, обычно это происходит только в относительно тяжелых случаях или на поздней стадии COVID-1913. Таким образом, агенты против COVID-19, которые оказывают положительное воздействие непосредственно на верхние дыхательные пути и легкие, в идеале посредством ингаляции, могут обеспечить более высокую клиническую эффективность по сравнению с системным путем доставки (например, внутривенным введением), обычно используемым для доставки моноклональных антител или других препаратов. крупные биопрепараты, которые достаточно неэффективно транспортируются в легкие из кровообращения (концентрация в легких в 500–10 000 раз ниже, чем в кровообращении14).