МАШИНА

BMC Medicine том 21, Артикульный номер: 330 (2023) Цитировать эту статью

1 Альтметрика

Подробности о метриках

Лимфома естественных киллеров/Т-клеток (NKTCL) — агрессивная лимфома с плохим прогнозом. Терапия Т-клетками, трансдуцируемыми химерными антигенными рецепторами (CAR-T), стала многообещающей иммунотерапевтической стратегией против гематологических злокачественных новообразований.

В этом исследовании были созданы четыре клеточные линии CAR-T (CD38-CAR, LMP1-CAR, тандемный CAR 1 CD38-LMP1 и тандемный CAR 2 CD38-LMP1). Эффект CAR-T-клеток против клеток NKTCL оценивали как in vitro, так и in vivo. Экспрессию маркеров активации Т-клеток и цитокинов, продуцируемых CAR-T-клетками, определяли с помощью проточной цитометрии.

Четыре клеточные линии CAR-T могут эффективно уничтожать злокачественные клетки NKTCL. Они могут активироваться и продуцировать воспалительные цитокины целенаправленно. Испытания in vivo показали, что клетки CAR-T проявляют значительные противоопухолевые эффекты на ксенотрансплантированной мышиной модели NKTCL.

Таким образом, четыре линии клеток CAR-T продемонстрировали значительную цитотоксичность в отношении клеток NKTCL как in vitro, так и in vivo. Эти результаты указывают на эффективную терапевтическую перспективу CD38 и LMP1 CAR-T-клеток при NKTCL.

Отчеты экспертной оценки

НКТКЛ — это агрессивная лимфома, связанная с инфекцией вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ), которая преимущественно встречается в Азии и Южной Америке [1,2,3]. НКТКЛ в основном поражает экстраузловые участки и на ранней стадии проявляется локализованными симптомами, такими как заложенность носа и носовое кровотечение. Это заболевание может распространяться на несколько участков и вызывать общие симптомы, включая лихорадку, потерю веса и даже гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз [4,5,6,7]. Все типы NKTCL имеют общие черты, определяющие инфекцию EBV. Таким образом, положительный результат на инфекцию EBV имеет важное значение для диагностики NKTCL [8]. Химиотерапия в сочетании с лучевой терапией является наиболее распространенным методом лечения НКТКЛ ограниченной стадии с 5-летней общей выживаемостью (ОВ) 72–74%. Для пациентов с поздней стадией НКТКЛ системная химиотерапия по-прежнему является основным методом лечения. Схема с дексаметазоном, метотрексатом, ифосфамидом, L-аспарагиназой и этопозидом (SMILE) позволила достичь более продолжительной общей выживаемости и выживаемости без прогрессирования (ВБП) по сравнению с традиционной схемой циклофосфамида, гидроксидаунорубицина, онковина и преднизолона (CHOP) [9]. В 2011 году был разработан новый режим химиотерапии дексаметазоном, цисплатином, гемцитабином и пегаспаргазой (DDGP), который показал многообещающие результаты у пациентов с НКТКЛ [10].

Иммунотерапия НКТКЛ развивалась медленно. Исследования показали, что антитела анти-CD30 и анти-PD1 могут быть эффективными терапевтическими средствами при рецидивирующем/рефрактерном NKTCL [11]. В последнее десятилетие многообещающая и специфическая иммунотерапия — CAR-T-клеточная терапия привлекла внимание онкологов. CAR — это своего рода синтетический рецептор, который объединяет антиген-распознающий домен с сигнальными доменами Т-клеток. Т-клетки, нагруженные CAR, могут распознавать молекулы-мишени HLA-независимым образом [12, 13]. CAR-T-клетки, нацеленные на CD19, в настоящее время являются наиболее успешной терапией CAR-T-клеток, которая показала эффективность и иммунологическую специфичность при лечении лимфом и применяется при клиническом лечении B-клеточных злокачественных новообразований [12, 14].

CD38 участвует в патогенезе и исходе инфекции вируса иммунодефицита человека и хронического лимфоцитарного лейкоза [15]. Исследования показали эффективность лечения, нацеленного на молекулы CD38, при множественной миеломе [16]. Латентный мембранный белок 1 (LMP1) кодируется EBV. Было продемонстрировано, что LMP1 может вызывать злокачественную трансформацию В-клеток и эпителиальных клеток [17]. Эти результаты свидетельствуют о клиническом потенциале терапии, нацеленной на CD38 и LMP1, при злокачественных новообразованиях CD38 + или LMP1 +.

В этом исследовании мы впервые изучили возможность терапии CAR-T-клетками, нацеленной как на CD38, так и на LMP1. Были сконструированы четыре клеточные линии CAR-T (CD38-CAR, LMP1-CAR, тандемный CAR 1 CD38-LMP1 и тандемный CAR 2 CD38-LMP1), и их противоопухолевые эффекты оценивались как in vitro, так и in vivo.